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鲁先平:微芯的寻梦之路

来源:生物探索发布时间:2016-05-23

 

同写意论坛第43期报告现场的鲁先平

  为什么要做微芯

  改革开放后中国很多产业都在发展,但医药行业却停滞不前。中国有世界最多的制药企业,达到7千多家,制剂生产能力全球第一,原料药生产能力全球第二,但制药企业的盈利却非常低。原因很简单,以价格竞争为手段,代金销售取代了创新研发。这种低端低廉的模式不可持续。反观上百家新药研发机构,包括高等院校,全把精力放在仿制药上。我们有非常优秀的科学家,有巨大的市场,好的制药基础,为什么会处在生态链的底端?因为我们不能将科学与商业、资本、市场、团队融合起来。基于此,1999年,我们几个志同道合者走到了一起,有了在San Diego的首次头脑风暴,构建基于化学基因组学技术进行创新药物发现的基本框架。2000年底我先回到了清华大学,跟程京院士一起开始进行投资者路演。宁志强博士、石乐明博士、胡伟明博士于2001年5月正式回国,微芯诞生。

  微芯的理念是“原创、安全、优效、中国”。原创,因为微芯有技术团队、有科学的远见;安全,因为安全是医药行业做一切研发的根本要求;优效,即要满足尚未满足的临床需求;中国,因为我们是在这片土地上成长起来的人,希望创新能够服务于人民。所以,为临床需要的患者提供价格可承受的创新治疗药物成为公司的宗旨。

  跨国企业研究全球创新药的成本是十亿美元和十年时间。微芯这么小的创新公司凭什么敢做创新药?微芯的团队,在分子医学、生物化学、医学、生物信息学、肿瘤、代谢医学、内分泌免疫这些领域都有很深的造诣,在Nature、Science、NatureBiotechnology上发表了一百多篇文章,也有很多专利,这是我们科学的底气。2001年底我们设立实验室,对组蛋白去乙酰化酶(HDAC)进行研究,这个靶点是刚刚发现的,它和表观遗传学有什么关系,大家都不知道。现在看来,当时对它的认识只是冰山一角。但科学远见告诉我们,已知的事实是HDAC参与转录调控复合物,而这个复合物参与了分化、增殖、免疫调控、炎症形成,我们推测HDAC极有可能影响肿瘤上皮的分化。这种影响一经证实,会对肿瘤治疗方法带来革命性的改变。这在当时是非常“naive”的想法,但有一定的科学依据。今天,它确实有强大的科学基础和行业的数据支撑。我们敢于去做原始创新因为科学的基础和团队的历练。

  其实我们只想做一件事,就是去满足那些尚未满足的临床需求,往往这些需求是针对疑难杂症、慢性疾病的,需要一种新机制的原创药。原创药的开发风险最大,周期也最长,但品种独特,竞争也最小。有了坚持原创的想法,我们设立了目标:成为中国本土以原创药为核心竞争力的领袖企业,以自主知识产权为核心,开发针对重大疾病,有全球专利保护和临床效果独特的创新小分子药物。

  微芯在做什么

  到目前为止,微芯研发的原创药都是小分子药,俗称西药。小分子药是市场主力,却有最高的研发风险。那么微芯一个小企业通过什么样的科学技术具备了抗衡风险的能力?我们不是凭一腔热血,做原创药一定要有非常全面细致的基于科学的评判。实验室里的研究只有百分之一能够成功变成一个产品上市,也就说,整个研发的过程中,风险是百分之九十九。这意味着如果我们不具有风险控制能力或技术的话,无异于冒险家,微芯在成立之初就建立了基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台。对于整个研发链条风险最大的环节,通过这一核心技术去预测、评判我们设计的化学结构、寻找的靶点,是否具有成药的可能,潜在的好处和坏处,以做出科学选择,是继续开发还是尽早放弃。因为一旦进入临床研究阶段,花费的钱和时间是最多的,失败的成本也是不可承受的。

  目前,公司的产品链包括:2型糖尿病治疗药物西格列他钠,肿瘤领域的西达本胺和西奥罗尼,自身免疫疾病方面很快就会得到前导化合物,往临床试验上推进。过去十多年,几十个人的研发团队,做了这么多1.1类新药,这在中国本土企业是一个奇迹。

  成长故事

  微芯带着团队、技术、资金回国创业的模式实际上是现在“千人计划”的模板。我们落户深圳有个小故事。2000年,中国要开创业板,希望复制美国NASDAQ的成功,当时投资者都希望找到一个好企业来投资,很快获得回报。微芯最初的融资确实是获益于这种氛围。然而,2005年,微芯的第一轮五千万融资已经花完,创业版却不再开了,当时融资的环境非常艰难,很多创新型企业、海归创业企业全部死掉或者改行做外包。但是微芯坚持下来了,一是2006年通过授权美国企业使用我们的专利;二是将核心技术平台为罗氏等企业服务,帮助我们度过了难关,成功获得了第二轮融资,也让2007年以前加入的员工获得了股权。当然,因为专利授权发生得太早,给公司带来收益的局限,这是一个遗憾。但是,作为第一个吃螃蟹的人总是有得有失。

  2004年,糖尿病药西格列他钠在中国申请IND,2005年肿瘤药西达本胺也申请IND。这对于中国的药监系统来说也是第一次,因为之前的体制是为仿制药而设立的,微芯帮助他们草拟一些技术评价规范等工作得到了国家药监局的高度认可,推动了中国的创新药审评。

  西达本胺

  十几年前开始研究这个靶点的时候,对它的了解非常有限,但我们在研发过程中意识到它有很多独特之处。随着技术的进步,也更加明确它的成药性。《自然药物发现》杂志中发表了一篇关于表观遗传学的综述,列出了已经批准和正在研发的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。西达本胺将是全球第一个亚型选择性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。正是因为亚型选择性,西达本胺具有非常独特的抗肿瘤机制,比如激活患者抗肿瘤细胞免疫功能,微芯是全球第一个做出该试验的,所以杂志的综述引用了微芯最早发表的文章。另一个药MS275也做出了类似或新的结果,但西达本胺最早证实通过选择性抑制剂激活细胞免疫治疗肿瘤这个理论,这是原创性的科学贡献。第二个是药物科学的贡献。我们知道甲基化酶是一种表观遗传调控剂,尽管有非常优秀的联合用药的潜能,但由于具有非常强的细胞毒作用,当地西他滨和其他化疗药物联用的时候会产生不可耐受性,使它无法进行联合治疗。而西达本胺发挥表观遗传调控作用的浓度要远低于其细胞毒浓度,所以,未来西达本胺可以有效地和其他各种治疗手段联合,产生更为显著的疗效。

  国家“重大新药创制”桑国卫委员长和专项专家组听了关于西达本胺科学贡献的汇报后,也提出了期望。这对未来企业发展是一种鼓励。希望我们的科学团队能思考未来如何承担起科学远见的重担。

  关于西达本胺的成功开发,我们团队总结了几点:第一,这个药从最早的化学结构设计,到分子机理的研究、临床前开发包括产业化都是由微芯独立实施的,体现了一种整合技术能力;第二,西达本胺作用机制是全新的,不再是仿制、高仿。第三,更重要也更骄傲的是,由一个小微企业独立完成的。

  过硬的微芯团队

  打铁还需自身硬,我们拥有一个非常优秀的团队,把海归和本土团队很好地融合在一起,能够很好的驾驭知识产权,比如,微芯所有专利材料都是李博士和我写的,如果送到外面,光这六十几项专利,没有五千万的律师费是下不来的。

  微芯作为一个创新的企业,我们的产品是要让病人获益,让临床医生认可和满意,而这一点一定是来自十年前的科学假设。十年前起步的时候,通过生物医学领域的认识和分析,找出能满足临床尚未满足的需求的机制,这是最大的挑战,也是微芯最核心的东西。希望70后、80后博士能够继承这种优良传统,保持这最核心的优势。

  再优秀的科学家,研发的东西不能为审批机构认可,一切等于零,所以我们要学会以国家药审机构对药品审评的标准来规范研发的链条,并设立策略,使产品最后能够成功获批上市。西达本胺作用机理是非常创新的,对中国药审中心来讲也是一个巨大的挑战。但是,微芯通过数据、科学和团队的智慧去说服国家药监局,让产品获批。这样的过程经历几次以后,就会水到渠成,一帆风顺。

  此外,我们的团队熟知资本市场和风险投资。所以在百分之九十九的公司都拿不到投资的时候,我们总能顺利地拿到投资,一步一个台阶往上走。

  非常幸运,能够把最优秀的营销团队吸引到微芯来,大家为了共同目标去奋斗。现在,总部在深圳,包含了研发和生产;上海是肿瘤产品事业部;北京是研究临床的中心;成都是研发生产、区域总部,我们把中国覆盖得非常好。接下来,在创新药的后期研发中,以北京为中心的团队是新的起点。未来无论是深圳,还是成都,在药物的制造方面取得另一个腾飞,是我们奋斗的目标。

  关注与荣誉

  微芯是非常低调的企业,一贯坚持以科学为基石的作风,但我们确实有了一些不同凡响的成绩,NATURE、TIMES、FORBES、FORTUNE等知名媒体的报道,将微芯视作中国创新药的拓荒者。包括胡锦涛总书记、卫生部长、科技部长、院士以及各级药监局领导对微芯都非常关注。值得骄傲的是,十年前微芯的核心技术平台参与到军科院高月教授的《中药安全性关键技术研究与应用》项目。高月教授在获得“国家科技进步一等奖”的殊荣时,把微芯也列为获奖单位,这对微芯是莫大的荣誉。

  微芯文化的精髓与基石

  走到今天,微芯无论在政府、行业同仁,还是药品评审机构眼中,都会感到很奇怪,为什么微芯有那么多老员工。其实微芯的薪酬待遇,尤其是老员工的薪酬待遇在行业中算中下,正是因为凝聚力,一种坚忍不拔、持之以恒的精神让他们坚持下来。在中国,一家企业没有任何盈利,一群科学家踏踏实实,埋头苦干,他们是为了什么?我不喜欢讲大话,我觉得首先是喜欢,我个人非常享受能够通过我的科学智慧去治病救人、服务于社会的过程。享受这个过程的人,一定具有强烈的责任心,没有责任心是不可能做到坚韧、不怕吃苦、持之以恒的,这是微芯文化的精髓。能够把把意气相投的人团结在一起,从事这份事业,到终于成功,我是幸运的。

  过去十年,科学的远见、真实的数据帮助我们做出客观的评价,这是企业的基石。我希望所有人,尤其是研发团队终身去坚持这个东西。真实的数据不能有一点弄虚作假,科学的远见依靠积累和不寻常的智慧。我希望博士们去学习如何产生科学的远见。

  张亚勤离开微软加盟百度,有人说跨国企业大佬们纷纷离开外企进入本土企业,外企的红地毯时代已经过去了。然而,看看医药行业,从跨国企业出来创业的人更多是在进行商业模式的创新,即人力规模的外包和产品的引进,对本土行业核心竞争力的建立是不够的。而观本土,我跟一些大型药企开会的时候,他们都问我一个问题:鲁博士,我们要做first in class,应该从何做起?他们不知道十年后的市场临床需求。微芯做原创靠的是科学的远见、预判能力,这个优良的传统需要我们的博士来继承和发扬。

  创新模式

  反观中国的医药行业,我们可以看到,80年代有很多伟大的民营企业,它们的原始积累是在中国没有专利制度、药品注册管理制度、市场的监管,没有外企参与的历史环境下完成的。这种模式不可复制,必须有新的模式来满足这个行业的创新需求和规模效应,现在有三种模式:一种是当企业达到一定销售规模后,开始布局首仿药和Me-too,主要是利用一些华人科学家的资源,去模仿国外新药,这种做法的法律风险极大,对企业的品牌影响也很大;第二种是企业从国外公司购买药物发明专利,拿到中国来开发,也是非常成功的;第三种是是靠自身科学团队,靠风险投资,靠从国家“863”计划、“重大新药创制”专项再到各级省市支持,而成功在中国本土实现原创新药的研发,这就是微芯模式。

  我们正处在高速发展期,品牌开始形成,效益开始增加,标志就是原创药的产业化和产品的陆续上市。下一步通过资本市场,去实现公司第三个梯队的跨越式发展,包括进一步可持续的产品线建设、国际的开发注册与国际市场的销售等无限可能。

  企业文化

  在微芯我们有行政职位的差异,我是CEO,你是生产一线员工,但是,请记住,我们在人格上是平等的。可以有不同的意见,但是人与人的互相尊重是微芯一贯的追求。我们仍然有很多不足,制度还不够完善,部门之间沟通还不够顺畅,但是,公平与透明的原则始终贯彻在微芯的整个管理中,在此基础之上,我们鼓励个人英雄主义,鼓励大家充分发挥个人才能,但是,一定要融合于团队,不能单枪单干。

  我们对于所有员工都有期许。对公司高管,期许是如何准确地理解把握并坚决执行公司的战略部署;高标准要求自我;不断完善管理技巧与技能;建立一个广泛的专业人际资源;善于倾听;能够兼具宏观把握和微观操作的能力;具备良好的心理素养和个人修养。这一点,所有参与过坪山现场核查的人都可以体会到,在最后的总结会上,现场核查专家组的领队翟老师提到,你要为你的团队骄傲,这是一个非常出色的团队,他们经受住了我们严格的考察、盘问、质询甚至是非议。在这次核查中,我们的团队有很好的表现,是因为所有关键技术岗位上的员工都是对西达本胺有长达8到12年研发经历的人,他们对产品有充分的了解,这是在其他企业看不到的。尤其李博士,能够清晰指出十年前研发的数据放在哪里,我们为什么做这些更改,反映了我们求真的科学精神,也体现他作为统帅,既能冲锋陷阵又能运筹帷幄的能力。希望我们的70后、80后的接班人都去获得这样的能力。

  对于中层员工,要思考如何从技术型转型,成为满足技术和管理需求的复合型人才。同时,准确定位自身,让直接领导和下属信任你,感觉到你具备独立去领导和处理日常事务的能力,懂得如何去判定风险。

  不是每一个人都要有很大的梦想,但要懂得去规划成长路径并去实施这种职业规划。这一切的期许,都是基于一个基本原则,这个原则永远不会改变,就是每一个同事,包括我,必须遵守基本的职业操守和准则。

  我们正在经历成长中的阵痛,人力有限,体系不健全,对于创业型的企业来说,没有任何现成制度可以照搬,我们必须建立起适合这个企业的特征、人才构成和战略思想的管理制度。

  从某种意义上讲,企业处于生态链最低端,我们做着最伟大的奉献,但没有得到社会公正的评价,这是社会的悲剧。但在微芯,我们追求的是人格的平等,一定坚信,今天社会上诸多异常现象在未来几年会得到极大的改善,将会给我们每一个人更多的自信,更多的机会和更多的尊重。

  本文整理自微芯2014年中总结会鲁先平演讲。

编辑:仰双全

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